是迄今治疗终末期器官功能衰竭最理想的手段，而免疫抑制剂的应用为提高移植物和患者长期存活率提供了坚实保障1。他克莫司是后免疫抑制剂维持治疗的基石药物，已在肾脏、肝脏等多个领域普遍的使用2。但有必要注意一下的是，他克莫司作为狭窄治疗指数（NTI）类药物，治疗中的微小变化可影响治疗结局，因此，制定个体化精准给药方案至关重要。
2025年8月2日-6日，世界移植大会（WTC）于美国旧金山盛大召开。会议锚定前沿研究方向，公布系列探索成果，尤其在他克莫司个体化精准给药方面发布多项重磅研究。值此会议召开之际，医脉通特整理相关联的内容，以飨读者。
从药物特性看定制化方案——他克莫司个体化精准用药赋能肝肾移植患者抗排斥治疗
排斥反应是导致失败的根本原因之一2。作为大环内酯类强效免疫抑制剂，他克莫司在体内与FK506结合蛋白-12结合，抑制钙调磷酸酶活性，进而抑制T细胞核因子活化及其向细胞核迁移，引起T细胞中表达白细胞介素、肿瘤坏死因子α、干扰素γ和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子等的基因转录降低，最后导致T淋巴细胞增殖减少，发挥免疫抑制作用3。长期以来，他克莫司大范围的应用于肝肾移植抗排斥治疗中，并获多项权威指南推荐2,4，其基石地位得到临床认可。
值得注意的是，他克莫司作为NTI类药物，治疗窗很窄，合理暴露对于防治排斥反应必不可少，但暴露不足会增加排斥风险，过度暴露又会导致不良反应，降低耐受性并影响长期同种异体移植物和患者存活率5，因此，维持他克莫司血药浓度的长期稳定对于保障患者长期生存获益至关重要，而他克莫司作为无定形固体分散体（ASD）药物，制备过程中避免结晶形成是确保其血药浓度长期稳定的重要一环。原研他克莫司的制备工艺将他克莫司溶剂浸渍到聚合物羟丙基甲基纤维素（HPMC）中，且HPMC与药物分子真正在分子层面形成了分散体，其次，对辅料选择及配比进行了优化，崩解剂交联羧甲基纤维素钠（CCS）含量优化至仅为5.8mg/5mg他克莫司，吸湿性低，对结晶的影响小。而部分他克莫司仿制药制备工艺与原研不同，其药物与HPMC只是物理混合于辅料表面，没办法形成分子级分散体，且其处方中CCS含量可达21.5mg/5mg他克莫司，容易引发结晶6。
除保持血药浓度稳定之外，临床中还应根据实体的种类、治疗时期不同设定不同的他克莫司的目标浓度：
肾移植领域：对于初始使用目标浓度，若患者肾功能正常恢复，则通过提高监测频次，在1周内加量使C0达10~15ng/mL，反之可加用其他免疫抑制剂，降低他克莫司用量，将C0控制在6~10ng/mL。聚焦维持期治疗目标浓度，针对他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素方案，各时段目标C0维持水平为：0~3个月8~15ng/mL、4~6个月6~12ng/mL、7~12个月5~10ng/mL、12个月5~9ng/mL1。
而基于不同移植类型及治疗过程中他克莫司目标浓度的变化，药物监测及精准给药是临床焦点话题，此外，准确的预后评估亦不容忽视。
从国际前沿洞察多维突破——WTC精准治疗进展为他克莫司临床应用再添新思路
药物监测方面：本次WTC大会一项单中心、前瞻性、队列研究评估了使用指尖采血的新型快速检测的新方法——酶联荧光分析法（ELFA）用于床旁检测他克莫司浓度的准确性与可靠性，并将其性能与使用静脉血样本的微粒化学发光免疫分析法（CMIA）作比较。结果显示，ELFA检测仅需10µL指尖全血，20分钟内就可以获得结果，且检测结果与CMIA高度一致，表明这种创伤更小、操作简单便捷的床旁检测设备在他克莫司浓度监测中拥有非常良好的准确性和可靠性7。另一项研究评估了ChatGPT-o-3-Mini High在识别他克莫司药物相互作用及指导剂量调整方面的作用。结果显示，ChatGPT-o-3-Mini High识别他克莫司药物相互作用的总体准确率为82%，且对于CYP酶抑制剂和诱导剂的准确率分别为79%和88%；在剂量调整建议方面的准确率为76%，对CYP酶抑制剂的建议准确率较高，这表明，ChatGPT-o-3-Mini High作为先进的大语言模型之一，在识别他克莫司药物相互作用及剂量指导方面能为临床实践提供一定参考，但准确率仍有提升空间，需与其他检测技术相结合以提升应用可靠性8。
精准给药方面：如何根据药物监测的结果进行精确的用药方案调整一直是临床实践中的难点。模型引导的精准用药（MIPD）方法通过建立模型和进行模拟，能够预测、制定和调整他克莫司的个体化给药方案，以实现精准用药的目标，在他克莫司精准治疗中的应用越来越普遍3。本次大会一项前瞻性随机对照试验，评估了AI MIPD在首次肾移植患者接受他克莫司治疗时的应用效果。该算法嵌入医院电子病历系统中，当录入新的他克莫司血药浓度值时，系统将自动提取相关协变量并执行MIPD，预测下次给药剂量。该剂量建议将发送至电子处方系统，由临床医生决定是不是使用该剂量方案。在对照组中，医生仅根据其临床经验调整他克莫司剂量。结果显示，嵌入电子病历的MIPD在预测性能方面优于基于经验给药方案9。此外，与基于体重的给药方案相比，基于基因型的给药方法提高了他克莫司缓释剂的给药效率，移植后90天时患者平均减少了2次剂量调整，且更多时间处于治疗窗内，具有成本效益10。
预后评估方面：一项评估他克莫司血药浓度波动对肾移植患者肠道菌群多样性影响的研究显示，移植术后前30天内他克莫司剂量的变异性与肠道微生物组多样性的变化呈显著负相关（r=-0.64，P=0.003），他克莫司剂量变异性每增加10%，术后肠道微生物组多样性平均下降31%（P=0.003），该根据结果得出，移植术后前30天内减少他克莫司剂量调整的频率对维持患者肠道微生物组的多样性、进而减少因肠道菌群失调引发的各种并发症很重要11。同时，移植后他克莫司在治疗窗内时间（TTR）是移植物功能障碍、排斥反应等不良临床结局的预测因素，既往研究显示TTR55%与更佳治疗结局相关。WTC一项回顾性单中心队列研究显示，多数肾移植患者TTR55%，提示他克莫司剂量管理方面仍存在比较大提升空间12。此外，本次WTC两项研究还显示，他克莫司代谢率（C0/D）与移植肾功能延迟恢复（DGF）和新生供者特异性抗体（DSA）发生率相关，代谢较慢患者DGF发生率较高，新生DSA发生率较低13,14，证实他克莫司代谢率对预测移植患者预后的潜力。
他克莫司作为领域抗排斥治疗的重要药物，需实施个体化精准给药。2025年WTC多项研究显示，新兴技术及给药方案的探索为他克莫司精准给药、进一步改善病人治疗结局提供了新的思路和方法。展望未来，应持续推进他克莫司个体化精准治疗的深入研究，开展更多大规模、多中心、长期随访的临床试验，全面验证床旁监测等新技术在不同人群中的有效性与安全性，同时，加强基础与临床转化研究，构建更精准的预测模型，并通过技术创新与研究拓展，一直在优化给药策略，提升治疗的安全性与有效性，为更多终末期器官衰竭患者带来福祉。
4.中华医学会学分会,中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会.中华杂志.2024;45(10):645-663.
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